如果将人体细胞比作一座城市，线粒体通常被描述为其中的发电厂。

几乎每一本生物学教科书都会告诉学生，这种细胞器负责将营养物质转化为细胞能够利用的能量。它们拥有自己的少量遗传物质，被认为是约20亿年前一场古老共生事件留下的遗产。

但这个熟悉的比喻，可能遮蔽了线粒体真正复杂的一面。

10月16日，科学期刊《自然》（Nature）报道，一项横跨真核生物生命演化树的大规模研究，揭示了线粒体远比科学家过去认识的更加多样化。有些线粒体已经失去传统的能量生产能力，有些则拥有异常复杂的代谢系统，还有一些包含人类细胞中根本不存在的蛋白质。

这些差异不仅具有演化生物学意义，也可能为治疗寄生虫感染打开新的道路。

由哈佛医学院、麻省总医院、麻省理工学院与哈佛大学博德研究所等机构参与的研究联盟，对五种单细胞寄生性生物和一种植物的线粒体蛋白质组进行了系统研究。

研究成果于10月1日集中发表于《细胞》（Cell）、《分子细胞》（Molecular Cell）和《当代生物学》（Current Biology）等期刊，共包括九篇相互关联的研究论文。

研究人员将新获得的数据与人类和酵母的线粒体资料整合，建立了一个包含8,619种蛋白质、划分为3,199个蛋白质家族的比较图谱。

其中，33个蛋白质家族存在于多种真核病原体中，却不存在于人类线粒体中。

这意味着，科学家或许能够找到一类新的治疗靶点：攻击寄生虫赖以生存的分子机制，同时尽可能避免干扰人体自身的线粒体。

但这项研究真正引人注目的地方，不只是发现了多少蛋白质。

它还揭示了生命演化过程中一段尚未被充分理解的历史。

我们可能一直低估了线粒体

线粒体是绝大多数真核生物细胞中的重要组成部分。

动物、植物、真菌以及大量单细胞生物，都属于真核生物。与细菌不同，它们的细胞通常拥有被膜包裹的细胞核，以及执行不同功能的细胞器。

线粒体在其中扮演着特殊角色。

它们能够参与细胞能量代谢，也参与铁硫簇组装、代谢物转运和多种生化反应。在人体细胞中，线粒体功能异常与某些遗传性疾病、代谢障碍及神经系统疾病有关。

不过，科学家对线粒体的认识长期存在一个明显的样本偏差。

人类和酵母是最常被研究的对象。

这些生物的线粒体虽然已经揭示了许多基本机制，却不能代表整个真核生命世界。

在不同演化分支中，线粒体经历了漫长而复杂的改变。

有些生物生活在富氧环境，有些生活在几乎没有氧气的肠道；有些需要高度活跃的能量代谢，有些则依靠其他方式获得能量。

它们的线粒体不可能完全相同。

哈佛医学院系统生物学教授、研究项目负责人瓦姆西·穆塔（Vamsi Mootha）及其同事试图改变这种局面。

研究联盟将项目命名为“MitoCarta Tree of Life”，即生命之树线粒体蛋白质图谱。

他们不再只观察人类和酵母，而是将研究范围扩展到不同的真核生物分支，利用先进的质谱分析、蛋白质定位技术、冷冻电子显微镜和计算模型，识别不同生物线粒体中的蛋白质。

结果表明，线粒体并不存在一种适用于所有生命形式的标准配置。

一种肠道寄生虫，藏着27种此前未知的线粒体蛋白

研究中最令人意外的对象之一，是贾第鞭毛虫（Giardia lamblia）。

这种微小的单细胞寄生虫能够感染人类肠道，引发腹泻、腹痛和其他消化道症状。根据研究引用的流行病学估计，全球每年约有2.8亿人受到贾第鞭毛虫感染。

与人体细胞不同，贾第鞭毛虫适应了肠道内低氧的生活环境。

它没有典型的线粒体，也不依赖常见的线粒体氧化磷酸化系统制造能量。

长期以来，科学家知道它保留了一种极度简化的线粒体相关细胞器，称为线粒体残体。

这些微小结构没有自己的线粒体基因组，也缺乏传统的能量生产系统，却仍然承担某些关键的细胞功能，例如参与铁硫簇的组装。

铁硫簇是多种蛋白质正常工作所需要的分子结构，对于细胞代谢和生存十分重要。

由于线粒体残体体积很小、数量有限，而且难以从细胞中分离，研究人员过去只能可靠识别其中32种蛋白质。

新的研究将这个数字提高到了59种。

其中27种此前没有被确认属于这种细胞器，34种蛋白质的具体功能仍然不清楚。

这些数字对于一个如此微小、功能看似简单的细胞器而言，具有特殊意义。

捷克查理大学细胞生物学家帕维尔·多莱扎尔（Pavel Doležal）在《自然》的报道中指出，这意味着贾第鞭毛虫可能还存在一些未被认识的代谢过程。

研究人员还发现，部分功能未知的蛋白质可能参与铁硫簇相关活动，另有一种候选蛋白可能承担细胞器内部的物质运输功能。

这些发现说明，即使一种细胞器在漫长演化中失去了传统的能量生产能力，也不意味着它已经变得无关紧要。

它可能只是改变了自己的工作方式。

这也是研究线粒体演化的重要线索：生物体并不总是通过不断增加复杂性来适应环境，有时也会通过舍弃不再需要的功能而生存下来。

为什么寄生虫的线粒体可能成为新药突破口？

长期以来，寄生虫感染一直是全球公共卫生领域的一项难题。

疟疾、非洲人类锥虫病（俗称昏睡病）、恰加斯病、利什曼病和巴贝虫病等疾病，分别由不同的寄生性生物引起。

一些疾病在热带和亚热带地区造成持续负担，另一些则随着生态环境、媒介生物分布及人口流动变化，受到越来越多关注。

治疗这些疾病的困难之一，是寄生虫与人类同属真核生物。

这意味着，寄生虫的许多细胞结构和分子机制与人体细胞具有相似性。

一种能够有效杀死寄生虫的药物，如果同时破坏人体细胞中的相同机制，就可能产生严重副作用。

因此，研究人员始终希望找到寄生虫特有、而人体不具有的分子靶点。

新的线粒体图谱提供了这样的候选对象。

研究团队在不同生物的线粒体蛋白质组中识别出33个蛋白质家族，它们在多种真核病原体中保守存在，但在人类中缺失。

这里的“保守”，意味着这些蛋白质家族在不同物种的演化过程中得以保留，暗示它们可能具有重要功能。

如果其中某些蛋白质对寄生虫生存不可或缺，而人体又不依赖相同蛋白质，那么针对它们设计的药物就可能具有较高的选择性。

这正是研究人员看重这些发现的原因。

但从发现潜在靶点，到真正研发出安全有效的药物，中间仍然存在漫长距离。

首先，科学家必须确认这些蛋白质究竟执行什么功能。

其次，需要通过遗传学或药理学实验，证明抑制某种蛋白质能够杀死寄生虫，或者显著削弱其感染能力。

随后还需要找到能够作用于这些靶点的化合物，评估它们在人体中的安全性、稳定性和有效性。

只有经过严格的临床试验，才有可能成为真正的治疗药物。

因此，这项研究并不意味着科学家已经找到了治疗疟疾或昏睡病的新药。

它更重要的贡献，是为未来寻找新药提供了一份此前缺失的分子地图。

有些线粒体失去发电能力，有些却拥有两套代谢模式

贾第鞭毛虫的线粒体残体展示了演化如何使细胞器变得极度简化。

另一种研究对象——棘阿米巴（Acanthamoeba）——则呈现出几乎相反的情况。

棘阿米巴是一类广泛存在于环境中的单细胞生物。某些种类能够引起严重的眼部感染，尤其与隐形眼镜使用和护理不当有关。

研究人员发现，它的线粒体拥有高度复杂的能量代谢系统。

其中一些代谢过程能够根据氧气供应情况发生调整，使细胞在不同氧环境下维持生命活动。

更令人意外的是，研究人员通过冷冻电子显微镜发现，棘阿米巴线粒体中某些原本被认为相对独立的能量代谢系统，在结构上存在直接联系。

这种分子层面的组织方式，提示线粒体的能量代谢可能具有比教科书描述更丰富的协调机制。

对于生活在氧气浓度不断变化的环境中的单细胞生物来说，这种能力可能具有重要的适应价值。

研究人员认为，这些特征也可能保留了古老真核生物适应不稳定氧环境的某些演化痕迹。

与此同时，团队对利什曼原虫和锥虫的研究发现，它们的线粒体蛋白质组规模比人类大约多出一半，并包含某些寄生虫类群特有的蛋白质。

这进一步打破了一个常见印象：寄生虫因为结构简单，其细胞器也必然简单。

事实上，一些寄生虫的线粒体可能比人体线粒体拥有更多专门化的分子装置。

不同物种之间的差异，恰恰是理解线粒体演化与寻找疾病治疗靶点的重要入口。

8,619种蛋白质，揭开了一个更大的未知世界

在整合六种新研究对象与人类、酵母的线粒体数据后，研究团队建立了包含8,619种不同蛋白质的比较数据库。

这些蛋白质被归入3,199个家族。

研究发现，约43%的蛋白质家族缺乏Pfam数据库中已知的蛋白质结构域注释。

Pfam是研究人员用于识别蛋白质家族和功能结构域的重要数据库。缺乏相关注释，并不意味着这些蛋白质完全没有被发现过，而是说明现有的功能分类知识仍然存在大量空白。

这正是这份图谱的科学价值所在。

它不仅告诉研究人员哪些蛋白质存在于哪些细胞器中，也为探索未知的代谢机制提供了具体线索。

研究团队还利用实验数据训练基于蛋白质语言模型的计算工具，预测了约200种真核生物的线粒体蛋白质组。

与传统依赖少数模式生物的方法相比，这种做法使科学家能够在更广阔的演化尺度上比较线粒体的组成变化。

哪些蛋白质是所有真核生物共同继承的？

哪些蛋白质只在特定演化分支中出现？

哪些功能在某些寄生虫中消失，却在其他生物中变得更加复杂？

这些问题过去往往受限于缺乏足够的实验数据。

如今，研究人员终于拥有了一份可以系统比较的基础资料。

更重要的是，这些数据已经公开，其他实验室可以利用它们继续研究线粒体功能、寄生虫生物学以及复杂细胞的演化历史。

线粒体究竟是什么时候出现的？

这项研究还触及了现代生物学中一个持续数十年的问题。

线粒体从何而来？

目前，科学界普遍接受内共生理论。

大约20亿年前，一种与现代古菌有关的古老宿主细胞，与一种细菌建立了长期的共生关系。

这类细菌与今天的α-变形菌具有演化联系。随着漫长的共同演化，它逐渐失去独立生活的能力，部分遗传物质转移到宿主细胞的基因组中，最终成为线粒体。

这一过程被认为是复杂真核生命演化史上的关键事件之一。

线粒体为细胞提供了重要的代谢能力，但它究竟是在真核细胞变得复杂之前，还是在细胞已经拥有某些复杂结构之后出现，仍然存在争论。

一种观点认为，线粒体的获得是推动真核细胞复杂化的关键因素。

另一种观点则认为，古老宿主细胞在获得线粒体之前，可能已经演化出了部分复杂的细胞结构和功能。

新的研究为后一种观点提供了支持。

研究人员通过比较不同生物的线粒体蛋白质组，并结合计算模型重建其演化历史，发现线粒体可能是在真核细胞演化过程中相对较晚的阶段才被获得。

这意味着，在古老细菌成为线粒体之前，宿主细胞可能已经具备了一定程度的复杂性。

不过，这并不是关于线粒体起源时间的最终答案。

重建数十亿年前的演化事件，本身就需要依赖现存物种留下的间接证据。不同的系统发育模型、蛋白质分类方法和演化假设，都可能影响结论。

研究人员还重建了最后真核共同祖先可能具有的线粒体蛋白质组。

所谓最后真核共同祖先，是指今天所有现存真核生物在演化树上可以追溯到的共同祖先。

研究结果显示，这个古老祖先很可能已经拥有结构复杂的线粒体，并具备有氧和无氧条件下的代谢能力。

这一发现提出了新的问题。

如果最后真核共同祖先已经拥有如此复杂的线粒体，那么在它之前，宿主细胞与细菌之间究竟经历了怎样的共同演化？

那些最终消失的古老生命分支，又可能拥有怎样的细胞结构？

线粒体的历史，或许比过去想象的更加曲折。

生命的复杂性，可能来自不断改变的合作关系

线粒体通常被称为细胞的动力工厂。

这个比喻简洁、易懂，也有相当的科学依据。

但它只描述了线粒体众多功能中的一种。

在某些寄生虫中，线粒体已经失去传统的能量生产能力，却依然保留其他不可或缺的生化功能。

在另一些单细胞生物中，线粒体则演化出比人体更加复杂的代谢机制。

而在人类体内，线粒体不仅参与能量供应，也与细胞信号、代谢调节和多种疾病机制密切相关。

同一种古老细胞器，在不同生命形式中走出了截然不同的演化道路。

这也是此次研究最深远的启示。

科学家过去习惯于从人类和少数模式生物出发，理解细胞如何运作。但生命演化树上的大量分支，仍然保存着尚未被充分认识的生物学机制。

那些看似微不足道的寄生虫，可能拥有帮助人类对抗疾病的分子线索。

那些已经失去传统线粒体功能的细胞器，可能保存着复杂生命早期演化的痕迹。

而那些此前没有被注释的蛋白质，则提醒研究人员，细胞内部仍然存在大量未知领域。

这项研究距离开发出新的寄生虫药物还有很长的路要走。关于线粒体起源的争论，也不会因为一组新的蛋白质数据就此终结。

但科学家现在拥有了一个过去不曾具备的工具：能够跨越不同生命分支，系统比较线粒体的组成、功能与演化。

约20亿年前，一种细菌与另一种细胞建立了改变生命历史的关系。

今天，科学家正在通过数千种蛋白质留下的线索，重新拼接这段古老历史。

而这份图谱揭示的，可能只是生命复杂性的一小部分。